Dalam beberapa tahun terakhir, banyak penelitian praklinis menunjukkan bahwa metformin menjanjikan sebagai agen antitumor yang mampu menghentikan perkembangan kanker payudara, usus besar, paru-paru dan prostat. Namun demikian, perlu dicatat bahwa model hewan yang diadopsi dalam penelitian ini gagal merekapitulasi gambaran patologis keganasan manusia secara akurat, dan konsentrasi metformin supra-fisiologis diperlukan untuk memperoleh aktivitas antitumor.
Dalam penelitian ini, tim yang dipimpin oleh Dr. Min-Han Tan dari Institut Bioteknologi dan Nanoteknologi di A*STAR mengevaluasi kemanjuran antitumor metformin dalam model kanker kolorektal yang dapat merekapitulasi manifestasi klinis kanker manusia dengan lebih baik, sehingga mencapai terobosan penelitian yang signifikan.
Model Mouse Xenograft yang-diturunkan dari Pasien
Secara khusus, tim peneliti mengambil spesimen jaringan ganas dari dua pasien kanker kolorektal dan menanamkan jaringan tersebut ke tikus dengan sistem kekebalan yang lemah. Analisis-pengurutan generasi berikutnya (NGS) memverifikasi bahwa-xenograft tumor yang diperoleh pasien mempertahankan ciri genetik, molekuler, dan histologis dari tumor primer aslinya.
Selanjutnya, para peneliti menggunakan model xenograft ini untuk mengkarakterisasi respons tumor terhadap monoterapi metformin serta 5-fluorouracil (5-FU), rejimen standar lini pertama untuk pengobatan kanker kolorektal klinis.
Aktivitas Antitumor Dicapai pada Konsentrasi yang Relevan Secara Fisiologis
Hasil percobaan menunjukkan bahwa monoterapi metformin menekan pertumbuhan tumor minimal 50% selama masa pengobatan 24 hari. Ketika dikombinasikan dengan 5-fluorouracil, kombinasi obat tersebut menghasilkan tingkat penghambatan pertumbuhan sebesar 85% terhadap cangkok tumor yang berasal dari salah satu pasien yang terdaftar.
Khususnya, konsentrasi metformin yang diterapkan dalam percobaan ini setara dengan konsentrasi plasma terapeutik yang diberikan secara klinis untuk pengelolaan diabetes pada manusia. Dr Tan menekankan pentingnya temuan ini.
Dia menguraikan: "Pendekatan penelitian konvensional biasanya menyuntikkan garis sel kanker yang dikultur ke hewan penerima, bukannya menanamkan jaringan tumor pasien yang utuh ke tikus. Membangun garis sel yang stabil untuk model seperti itu memerlukan peningkatan kadar glukosa, insulin, dan faktor pertumbuhan dalam lingkungan mikro kultur buatan. Kami berhipotesis bahwa ceruk buatan ini bertanggung jawab atas dosis metformin yang tinggi yang diminta oleh penelitian sebelumnya untuk menekan tumor. Sebaliknya, penelitian kami memvalidasi efek antitumor metformin pada dosis relevan secara klinis yang secara rutin diresepkan untuk pasien diabetes."
Penelitian Pertama yang Menggunakan Xenograft Tumor yang Berasal dari Pasien untuk Penilaian Metformin
Investigasi lebih lanjut dilakukan untuk memperjelas mekanisme molekuler yang mendasarinyametformin's properti antikanker. Data eksperimental menunjukkan bahwa obat yang banyak digunakan ini memberikan efek terapeutik melalui dua jalur: mengaktifkan kaskade sinyal intraseluler yang terkait dengan penekanan tumor dan mengurangi konsumsi oksigen dalam sel-sel ganas.
Hingga saat ini, penelitian ini merupakan penyelidikan pertama yang mengeksplorasi metformin terhadap kanker kolorektal berdasarkan model xenograft tumor yang diturunkan dari pasien. Dr. Tan menyimpulkan: “Pekerjaan kami menguatkan potensi terapeutik metformin terhadap kanker kolorektal dan menjelaskan mekanisme molekuler yang mendasarinya. Meskipun model hewan kami lebih akurat, uji klinis lebih lanjut masih diperlukan untuk menerjemahkan temuan praklinis ini ke dalam aplikasi klinis untuk pasien manusia.”
