Kanker payudara triple-negatif (TNBC) mengacu pada subtipe kanker payudara yang hasil tesnya negatif untuk reseptor estrogen (ER), reseptor progesteron (PR), dan proto-onkogen Her-2 pada imunohistokimia. Merupakan 10,0% hingga 20,8% dari semua jenis kanker payudara patologis, kanker ini ditandai dengan tingkat histologis yang tinggi, timbulnya usia muda, ukuran tumor yang besar, dan risiko tinggi metastasis visceral dan tulang. Puncak kekambuhan terjadi 1 hingga 3 tahun setelah operasi. Dibandingkan dengan subtipe kanker payudara lainnya, TNBC memiliki angka kematian yang lebih tinggi dan median kelangsungan hidup yang lebih pendek, sehingga dijuluki sebagai "kanker payudara paling mematikan".
Karena tidak adanya ekspresi ER, PR, dan Her-2, sebagian besar pasien dengan kanker payudara triple-negatif dibatasi pada kemoterapi standar. Meskipun TNBC relatif sensitif terhadap kemoterapi, hanya sekitar 20% pasien yang mencapai hasil terapi yang memuaskan dengan kemoterapi adjuvan sistemik konvensional. Oleh karena itu terdapat kebutuhan klinis yang mendesak untuk mengidentifikasi target dan rejimen terapi baru.
Sebuah penelitian pada tikus baru-baru ini diterbitkan di jurnal terkemukaAlammenunjukkan bahwa dua-obat yang sudah lama dikenal, metformin dan heme, memiliki potensi terapeutik untuk kanker payudara triple-negatif.
Metformin: "Obat Ajaib"
Pertama kali ditemukan pada tahun 1922 dan diperkenalkan ke dalam praktik klinis pada tahun 1957, metformin tetap menjadi obat yang paling banyak diresepkan untuk diabetes melitus tipe 2. Ini menekan produksi glukosa hati dan meningkatkan sensitivitas insulin sistemik. Pada tahun 2016, metformin menduduki peringkat keempat obat yang paling banyak diresepkan di Amerika Serikat, dengan lebih dari 81 juta resep diterbitkan pada tahun itu. Selain indikasinya untuk diabetes tipe 2, metformin menunjukkan potensi yang menjanjikan dalam anti-penuaan, perlindungan kardiovaskular, penurunan lipid, manajemen berat badan, dan modulasi kekebalan tubuh, sehingga menjadikannya reputasi sebagai "obat ajaib". Berbagai penelitian juga telah memvalidasi kemampuannya dalam menghambat proliferasi sel tumor, sehingga membuka jalan baru bagi terapi antikanker.
Agen lainnya, heme, pertama kali dikristalisasi dari darah oleh para peneliti pada tahun 1853. Saat ini obat tersebut diberikan untuk mengatasi defisiensi sintesis heme yang memicu porfiria. Banyak pasien menerima suntikan panheme yang diisolasi dari sel darah merah yang diproses untuk mengatasi gangguan ini. Dalam penelitian ini, para ilmuwan mengidentifikasi BACH1 sebagai target anti-tumor heme yang pertama.
Mekanisme Anti-Kanker
Faktor transkripsi BACH1 sangat diekspresikan pada kanker payudara triple-negatif dan bertindak sebagai protein penting yang memfasilitasi metastasis kanker. Peningkatan kadar BACH1 berkorelasi dengan prognosis pasien yang buruk, namun BACH1 tidak-penting untuk kelangsungan hidup sel normal. BACH1 menargetkan metabolisme mitokondria: ia mengikat rangkaian DNA spesifik untuk mengatur laju transkripsi dan menekan transkripsi rantai transpor elektron mitokondria-sumber inti energi seluler. Tingkat BACH1 yang tinggi menutup jalur pasokan energi penting ini.
Temuan Studi
Para peneliti menanamkan jaringan kanker payudara triple-negatif manusia ke tikus, diikuti dengan pengobatan kombinasi denganmetformindan heme. Pengujian menunjukkan bahwa monoterapi dengan metformin saja atau penghambatan terisolasi protein BACH1 menghasilkan kemanjuran anti-tumor yang dapat diabaikan. Yang mengejutkan, kombinasi pemberian heme dan metformin menghasilkan penekanan pertumbuhan tumor yang dramatis pada tikus yang mengandung tumor.
Selain itu, penelitian ini menemukan bahwa monoterapi metformin memberikan efek anti-kanker ketika sel kanker secara intrinsik mengekspresikan tingkat BACH1 yang rendah.
Ampuh-Kemanjuran Anti Tumor dari Kombinasi-Obat Ganda
Penelitian ini adalah penelitian pertama yang menetapkan BACH1 sebagai pengatur utama metabolisme mitokondria dan salah satu faktor penentu utama yang mengatur respons terapeutik pasien kanker payudara triple-negatif terhadap metformin.
Lebih jauh lagi, para peneliti mencatat bahwa penemuan ini mungkin tidak hanya sekedar kanker payudara. Ekspresi berlebih BACH1 tidak hanya terjadi pada TNBC; itu juga terdeteksi pada berbagai penyakit ganas termasuk kanker paru-paru, karsinoma sel ginjal, kanker rahim, kanker prostat dan leukemia myeloid akut.
Hal ini menunjukkan bahwa kombinasi metformin-heme mungkin memiliki aplikasi terapeutik yang melampaui kanker payudara triple-negatif. Ditambah dengan biayanya yang rendah, kedua agen ini diharapkan dapat memberikan terobosan klinis yang lebih luas dan signifikan dalam waktu dekat.
