Dalam beberapa tahun terakhir, banyak penelitian menunjukkan bahwa pasien diabetes yang memakai metformin hidroklorida menunjukkan insiden kanker yang jauh lebih rendah. Sementara itu, dibandingkan dengan insulin dan sulfonilurea untuk pengelolaan diabetes, metformin hidroklorida dikaitkan dengan penurunan angka kematian spesifik akibat kanker. Untuk pasien kanker paru-paru, pasien kanker paru stadium IV dengan komplikasi diabetes yang menerima metformin hidroklorida mencapai peningkatan tingkat kelangsungan hidup secara signifikan.
Lalu, bisakah-pasien kanker non-diabetes menggunakan metformin hidroklorida untuk menunda resistensi obat yang ditargetkan dan memperpanjang perkembangan-kelangsungan hidup bebas (PFS) dan kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS)? Sejumlah data penelitian tentang metformin hidroklorida dipresentasikan pada Pertemuan Tahunan ASCO tahun ini; mari kita menganalisis hasil uji coba secara detail.
1. Kombinasi Metformin Hidroklorida dan Gefitinib Gagal Meningkatkan PFS atau OS dalam Pengobatan Pasien-Naïve Advanced Non-Kanker Paru-Paru Sel Kecil (NSCLC) Tanpa Diabetes
Penelitian praklinis menunjukkan hal itumetformin hidrokloridadapat menyadarkan-kemanjuran antitumor dari EGFR-TKI, namun validasi uji klinis yang kuat masih kurang. Dengan latar belakang ini, para peneliti dari Daping Hospital melakukan uji klinis fase II multisenter,-blind, dan plasebo-terkontrol, yang temuannya diumumkan di ASCO 2019.
Sebanyak 224 pasien NSCLC stadium IIIB/IV yang sebelumnya tidak diobati dan memiliki mutasi sensitisasi EGFR-didaftarkan dan dibagi secara acak ke dalam dua kelompok: kelompok eksperimen menerima gefitinib oral 250 mg sekali sehari ditambah metformin hidroklorida oral 500 mg sekali seminggu, sedangkan kelompok kontrol menerima gefitinib yang dikombinasikan dengan plasebo. Setelah dua minggu, dosis metformin dititrasi hingga 1000 mg oral dua kali sehari. Titik akhir utamanya adalah tingkat PFS 1 tahun; titik akhir sekunder termasuk PFS, OS, tingkat respons objektif (ORR), dan profil keamanan.
Karakteristik dasar seimbang antara kedua kelompok. Hasil uji coba menunjukkan tingkat PFS 1 tahun mencapai 41,2% pada kelompok eksperimen dibandingkan 42,9% pada kelompok kontrol, tanpa perbedaan yang signifikan secara statistik (P=0.6268). Penambahan metformin hidroklorida tidak menghasilkan perbaikan pada median PFS (10,3 bulan vs. 11.4 bulan), median OS (22,0 bulan vs. 27.5 bulan), atau ORR (66,0% vs. 66.7%). Tidak ada manfaat kelangsungan hidup terkait dengan terapi kombinasi metformin yang diamati pada semua analisis subkelompok. Insiden diare lebih tinggi pada kelompok eksperimen (78,38% vs. 43.24%), sedangkan efek samping lainnya sebanding antar kelompok.
Oleh karena itu, para peneliti menyimpulkan bahwa metformin hidroklorida secara bersamaan tidak meningkatkan hasil klinis untuk pasien NSCLC stadium lanjut non-diabetes dengan mutasi peka EGFR-yang menerima terapi EGFR-TKI.
2. Metformin Hidroklorida Dikombinasikan Dengan Kemoradioterapi Secara Bersamaan Tidak Memberikan Manfaat Kelangsungan Hidup
Dipimpin oleh Profesor Theodoros Tsakiridis dari Juravinski Cancer Centre Kanada, uji coba NRG-LU001 fase II mengevaluasi apakah metformin hidroklorida dapat meningkatkan kemanjuran kemoradioterapi definitif bersamaan pada pasien non-diabetes dengan NSCLC stadium IIIA/IIIB yang tidak dapat direseksi.
Antara April 2014 dan Desember 2016, 170 pasien yang memenuhi syarat diacak dengan rasio 1:1. Kelompok kontrol menerima carboplatin plus paclitaxel bersamaan dengan radioterapi toraks (60 Gy), diikuti dengan kemoterapi konsolidasi carboplatin-paclitaxel. Kelompok eksperimental mengadopsi rejimen kemoradioterapi yang sama ditambah metformin hidroklorida harian 2000 mg sepanjang siklus kemoterapi.
Data percobaan menunjukkan tingkat PFS 1 tahun dan 2 tahun sebesar 60,4% dan 40,1% pada kelompok kontrol, dibandingkan 51,3% dan 34,5% pada kelompok metformin, tanpa pemisahan statistik. Tingkat OS 2 tahun hampir sama di seluruh kelompok: 65,4% (kontrol) vs. 64.9% (metformin).
Meskipun metformin dapat ditoleransi ketika dipasangkan dengan kemoradioterapi definitif bersamaan untuk NSCLC stadium lanjut lokal, metformin hidroklorida gagal memperpanjang PFS atau OS, juga tidak mengubah tingkat kekambuhan lokal atau metastasis jauh.
3. Metformin Hidroklorida Tidak Memberikan Manfaat Klinis pada Pasien Kanker Prostat
Uji coba TAXOMET, sebuah penelitian prospektif multisenter acak fase II, membandingkan docetaxel plus metformin hidroklorida versus docetaxel plus plasebo pada pasien penderita kanker prostat resisten pengebirian metastatik (mCRPC). Titik akhir utamanya adalah tingkat respons PSA (lebih besar atau sama dengan pengurangan PSA 50%); titik akhir sekunder meliputi ORR, PFS, OS, keamanan metformin, dan kualitas hidup (kualitas hidup). Sembilan puluh-sembilan pasien direkrut secara total. Tidak ada kesenjangan antarkelompok yang terdeteksi: tingkat respons PSA mencapai 72% dan ORR 28% pada kedua kelompok. Median PFS klinis/biologis adalah 7,3 bulan (kelompok metformin) versus 5,8 bulan (kelompok plasebo, P=0.848), dan median OS adalah 24,2 bulan vs. 19.7 bulan (P=0.53). Dalam hal efek samping, diare menunjukkan tren numerik ke arah frekuensi yang lebih tinggi pada kelompok metformin (70% vs. 50%, P=0.072), dengan beberapa episode tingkat 3–4 yang dilaporkan; semua toksisitas lainnya setara antar kelompok. QLQ-Skor C30 yang dikumpulkan selama pengobatan menunjukkan tidak ada perbedaan dalam kualitas hidup. Uji coba TAXOMET menegaskan bahwa penambahan metformin hidroklorida tidak menghasilkan manfaat klinis yang nyata bagi populasi pasien ini.
Ringkasan Komprehensif & Diskusi Tambahan
Secara kolektif, uji coba di atas menunjukkan bahwa pasien kanker diabetes dapat memperoleh manfaat dari metformin yang dikombinasikan dengan agen yang ditargetkan, karena banyak penelitian telah memvalidasi aktivitas anti-tumornya pada populasi ini. Namun, bukti yang konsisten menunjukkan bahwa pasien kanker non-diabetes tidak dapat memperoleh peningkatan kelangsungan hidup dari monoterapi metformin atau rejimen kombinasi.
Khususnya, meskipun uji coba yang disebutkan di atas meniadakan manfaat terapeutikmetformin hidrokloridauntuk pasien kanker non-diabetes, penelitian ekstensif terus mengeksplorasi mekanisme anti-neoplastiknya. Misalnya, uji klinis fase III memvalidasi kemanjuran antikanker tertentu dari metformin hidroklorida pada pasien kanker kolorektal non-diabetes. Metformin yang dikombinasikan dengan heme menekan proliferasi sel kanker payudara triple-negatif; metformin menurunkan PD-L1 untuk membalikkan penekanan imun yang dimediasi tumor dan meningkatkan respons imun anti{10}}tumor.
Penelitian baru-baru ini yang dilakukan di West China School of Stomatology, Universitas Sichuan menemukan lebih lanjut bahwa metformin hidroklorida menghilangkan sifat sel induk kanker kepala dan leher-sel pemicu dan menghambat transformasi ganasnya.
Kesimpulannya, banyak penelitian mekanistik mengenai efek anti-kanker metformin telah muncul dalam beberapa tahun terakhir, namun kesimpulan terjemahan klinis yang terpadu masih sulit dipahami. Oleh karena itu, pengobatan klinis harus memprioritaskan penanganan pasien secara individual, terutama ketika pemberian obat yang disebut sebagai "obat ajaib".
